Die Prozessvalidierung – Evaluierung von kritischen Prozessparametern (CPP) und kritischen Qualitätsattributen (CQA)

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Die Entwicklung von pharmazeutischen Produkten bedarf einer genauen Kontrolle und Einhaltung von Richtlinien, um sicherzustellen, dass die Produktqualität zu jeder Zeit den erwarteten Standards entspricht. Dies zu gewährleisten ist ein kritischer Aspekt der Arzneimittelherstellung. Denn fehlerhafte Vorgänge und Materialien können große Kosten und Risiken für den Produzenten und vor allem Konsumenten bedeuten. Im Rahmen der Prozessvalidierung geht es darum sicherzustellen, dass ein angewandter Prozess verlässlich Produkte auf einem vorher definierten Qualitätsniveau ausgibt. 

Ziel der Prozessvalidierung ist daher, dass selbst wenn sich Prozessparameter verändern, die Qualität der Produkte gleichbleibend ist. Besonders wichtig ist den Prozess in all seinen Teilaspekten zu begleiten, denn die Qualität des Produktes kann nicht immer anhand der finalen Produktkontrolle beurteilt werden. 

Es gilt also die Entwicklungsabläufe systematisch zu analysieren und aufzubauen. Hierbei ist die Betrachtung der kritischen Prozessparameter (CPP), der kritischen Qualitaetsattribute (CQA) und der kritischen Materialattribute (CMA) von besonderer Bedeutung. Auf diese möchte ich im weiteren Verlauf genauer eingehen. 

Das Prozessdesign  

Während des Prozessdesigns werden Daten gesammelt und analysiert, um den Herstellungsprozess bestmöglich auszurichten. Somit können von Anfang an die kritischen Parameter, welches einzuhalten sind, identifiziert werden und die Entwicklung adäquater Kontrollstrategien ermöglicht werden. 

Die Analyse der kritischen Faktoren im Verfahrensprozess kann als „Quality by Design (QbD)“ beschrieben werden. Das Ziel ist es, die Abläufe und Kontrollen von Parametern, Attributen und Materialien so zu gestalten, dass die erwartete Qualität durch einen ordnungsgemäßen Prozessablauf gewährleistet wird. Quality by Design baut darauf auf, so früh wie möglich in der Prozessentwicklung auf die qualitätsbestimmenden Variablen einzugehen. 

Das systematische Vorgehen bei der Entwicklung innerhalb des QbD-Ansatzes beginnt mit der Festlegung von klaren Zielen. Die Erreichung dieser Ziele steht in engem Zusammenhang mit der genauen Kenntnis über die verwendeten Produkte und Prozesse. Weiterhin muss die notwendige Kontrolle der Prozesse auf fundierten wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhen und wird von einem fortlaufenden Qualitäts- und Risikomanagement begleitet. 

Übersicht des systematischen Vorgehens

Produktionsziele festlegen: Qualitätsanforderungen an das Erzeugnis (Quality Target Product Profile – QTPP) definieren und die hierfür kritischen Qualitätseigenschaften (CQA) identifizieren. 

Verständnis über Produkte und Prozesse: Herausarbeitung der kritischen Materialeigenschaften (CMA) und kritischen Prozessparameter (CPP). Weiterhin wird festgelegt in welcher funktionellen Verbindung die CMA und CPP mit der CQA stehen. 

Kontrolle des Prozesses: Erstellung einer Kontrollstrategie, die auf adäquaten Begründungen beruht. 

Fundierter wissenschaftlicher Ansatz: Auf wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhende Produktentwicklung (Wissenschaftliche Lektüre, bestehendes Wissen, Design of Experiment) 

Kritische Prozessparameter (CPP)

Innerhalb des Prozessdesigns wird prozessanalytische Technologie (PAT) verwendet, um die kritischen Prozessparameter (CPP) und die kritischen Qualitätsattribute (CQA) identifizieren und messen zu können. In der Anwendung bedeutet dies, die Messung von quantitativen Produktionsvariablen in Echtzeit. Somit kann die verwendete Technologie Aufschluss über relevante Informationen für den Produktionsablauf liefern.  

Die kritischen Prozessparameter (CPP) sind äußerst wichtige Variablen, die den Produktionsprozess maßgeblich beeinflussen. Es bedarf einer fortlaufenden Kontrolle dieser Prozessparameter, um Abweichungen von den erwarteten Standards direkt analysieren und beheben zu können. Je wichtiger der jeweilige Parameter ist, desto stärkere Kontrollen seiner Einhaltung sind notwendig. Denn diese sind ausschlaggebend für die kritischen Qualitätsattribute (CQA) des Produktes.  

Es ist daher von großer Bedeutung genaue Abweichungsbereiche für die kritischen Prozessparameter (CPP) zu definieren. Denn so wird sichergestellt, dass in allen Phasen des Prozesses die erwarteten Qualitätsstandards eingehalten werden. Dies ist auch der Grund warum Hersteller dazu angehalten werden, Daten, welche im Zusammenhang mit kritischen Prozessparametern gewonnen wurden, zu speichern und für spätere Analysen bereit zu halten. Dies sollte immer ein Teil einer adäquaten Kontrollstrategie darstellen. 

Die Prozessparameter lassen sich durch den Effekt von bestimmten Produktionsabläufen auf die Qualitätsattribute (CQA) des Produktes bestimmen. Die Produktionsparameter, die einen erheblich messbaren Einfluss auf die Qualitätsattribute haben, können somit als die kritischen Prozessparameter (CPP) beschrieben werden. Ihre ständige Kontrolle ist dementsprechend von enormer Bedeutung. 

Kritische Qualitätsattribute (CQA) und kritische Materialattribute (CMA)

Kritische Qualitätsattribute (CQA), welche auch häufig kritische Prozessatributte (CPA) genannt werden, können als chemische, physische, biologische und mikrobiologische Eigenschaften beschrieben werden. Diese Eigenschaften sind weiterhin definierbar, messbar und kontrollierbar und so kann durch sie sichergestellt werden, dass das Produkt im Rahmen der jeweiligen Qualitätsanforderungen gefertigt wird. Deshalb müssen angemessene Abweichungsbereiche festgelegt werden innerhalb derer die Produktqualität nicht entscheidend nachteilig beeinflusst wird. Die CQAs stellen somit einen essenziellen Aspekt der Kontrollstrategie eines Herstellungsprozesses dar. 

Beispiele für kritische Qualitätsattribute sind: Physische Eigenschaften (Korngröße, spezifische Oberfläche, Wassergehalt, Kristallmodifikation u.a.), Identität, Reinheit, Proben, Lösung, Abbauprodukte, Feuchtigkeit, Mikrolimits, usw.. 

Die kritischen Qualitätsattribute basieren auf der Größe des Schadens, den ein Patient bei einer fehlerhaften Zusammenstellung und somit einer mangelhaften Qualität des pharmazeutischen Produktes erleiden könnte. Deswegen müssen diese auch unbedingt schon vor der Risikokontrolle definiert werden und sind im weiteren Verlauf des Risikomanagements auch nicht beinflussbar. 

Die kritischen Materialattribute (CMA) beschreiben die physischen, chemischen, biologischen oder mikrobiologischen Eigenschaften oder Charakteristiken des eingesetzten Materials. Diese müssen einem angemessenen Rahmen entsprechen, um der erwünschten Qualität des erzeugten Materials zuträglich zu sein.  

Beispiel für den Ablauf zur Identifikation von kritischen Qualitätsattributen (CQAs): 

Es ist weiterhin wichtig, die Faktoren und Parameter auf ihr Kritikalität hin zu untersuchen. Die Identifikation der Rolle, welche sie innerhalb eines jeden Prozessschrittes einnehmen und ob sie entscheidenden Einfluss auf die Produktqualität nehmen, steht hierbei im Vordergrund. 

  • Identifikation von Risikograden- und ebenen der jeweiligen Attribute und Parameter 
  • Entwurf und Durchführung von Experimenten zur Verifizierung des Einflusses der Parameter und Attribute auf Abweichungen 
  • Analyse der in den Experimenten gewonnenen Daten 
  • Entwicklung einer Kontrollstrategie 

Eine fundierte Risikomanagementstrategie ist immanent wichtig, denn je größer der Einfluss eines Attributes oder Parameters auf die Produktqualität, desto kritischer ist es, diesen zu kontrollieren. Sicherzustellen, dass die kritischen Produktparameter (CPPs), kritischen Materialattribute (CMAs) und kritischen Prozessattribute (CPAs) sich innerhalb der vorgegebenen Kontrollwerte befinden, ist zu jedem Zeitpunkt des Produktionsprozesses von großer Bedeutung. 

Nur so kann gewährleistet werden, dass ein pharmazeutisches Produkt jederzeit der vorher definierten Qualitätsanforderungen entspricht. Der Prozessablauf bedarf demnach einer stetigen Kontrolle und Anpassung, um ein bestmögliches Ergebnis zu garantieren.  

Die Prozessvalidierung im Überblick

Übersichtsgrafik

Die Prozessvalidierung ist ein umfangreiches Gebiet und sehr wichtig für das Qualitäts- und Risikomanagement. Lassen sie mich gerne in den Kommentaren wissen wo Sie die größten Herausforderungen für ihre internen Prozesse sehen und welche Strategien sich für Sie bewährt haben. Ich freue mich auf einen angeregten Austausch zu diesem spannenden Thema. 

Mit freundlichen Grüßen, 

Ihr Chaos Experte
Christof Layher

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